CONTROVERSIE IN CARDIOLOGIA
a cura di Paolo Verdecchia e Claudio Cavallini

Il parere di Fabio Chirillo, UOC Cardiologia - Ospedale Bassano del Grappa (VI)

L’endocardite infettiva (EI) rientra a pieno titolo tra le infezioni maggiori dal momento che, pur trattandosi di una malattia non contagiosa, a genesi prevalentemente batterica e, quindi, potenzialmente curabile con terapia antibiotica, continua a presentare tassi inaccettabilmente alti di mortalità intra-ospedaliera (15-20%) e di mortalità ad un anno (40%)¹. Le lesioni tipiche dell’EI sono le vegetazione endocardiche: si tratta di masserelle di diversa forma e dimensione (da pochi millimetri ad alcuni centimetri) in cui i batteri sono immersi in una matrice di fibrina, residui valvolari, eritrociti, elementi corpuscolati del sangue, polisaccaridi e proteine (adesine) prodotti dagli stessi batteri che ne favoriscono l’adesione alle strutture valvolari, riducendo, nel contempo, le capacità del sistema immunitario di eradicare l’infezione. Ne deriva la necessità di impostare una terapia antibiotica che realizzi un’intensa attività battericida per periodi prolungati di tempo (4-6 settimane).

Tale risultato può essere ottenuto solo tramite somministrazione endovenosa e monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche degli antibiotici secondo schemi che si adeguano alle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche dei singoli farmaci. La massima attività battericida si ottiene con gli antibiotici la cui efficacia è tempo-dipendente (beta-lattamine-glicopeptidi) tramite molteplici (4-6) somministrazioni nella giornata o, addirittura, con una infusione continua. Infatti, il determinante di efficacia è il tempo in cui la concentrazione plasmatica dell’antibiotico rimane superiore alla minima concentrazione inibente (MIC). Per valutarne l’efficacia è utile misurare la concentrazione di antibiotico a valle (cioè prima della somministrazione successiva): la concentrazione minima dovrebbe essere superiore alla MIC. Di contro con gli antibiotici concentrazione-dipendente (aminoglicosidi, fluorochinoloni) la massima attività battericida si ottiene quando la concentrazione massima di antibiotico è superiore alla MIC: la somministrazione avviene quindi con una mono-somministrazione giornaliera e il parametro farmacocinetico da valutare è il picco di concentrazione plasmatica (misurata 30 minuti dopo la somministrazione) che dovrebbe essere di molto superiore alla MIC.

Tali schemi posologici sono realizzabili solo in ambito ospedaliero, per cui nei pazienti affetti da EI è necessaria, generalmente, una degenza prolungata. Questo comporta notevoli costi di gestione, occupazione prolungata di posti letto e senso di frustrazione nei pazienti che, una volta ottenuta la stabilizzazione clinica, restano in ospedale fondamentalmente con il solo scopo di assumere la terapia.

Per ovviare a questa situazione sono stati compiuti in passato alcuni tentativi di terapia antibiotica orale dell’ EI², che, tuttavia, hanno sortito esito positivo solamente nella cura di pazienti tossico-dipendenti affetti da endocardite del cuore destro³. Nel 2019 è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine⁴ il primo trial randomizzato (POET Partial Oral versus Intravenous Antibiotic Treatment of Endocarditis) in cui pazienti affetti da endocardite del cuore sinistro provocata da svariati agenzi eziologici tra cui Stafilococco aureo, Stafilocchi coagulasi-negativi, Enterococchi e Streptococchi, venivano trattati inizialmente con terapia antibiotica endovenosa. I pazienti in cui, in media dopo 10 giorni di terapia, erano evidenti segni di efficacia della stessa (scomparsa della febbre, negativizzazione delle emocolture, riduzione degli indici di flogosi) ed in cui l’ecocardiogramma transesofageo escludeva complicanze perivalvolari (ascessi, fistole, pseudoaneurismi) venivano assegnati o alla prosecuzione del trattamento endovenoso in ambito ospedaliero o al trattamento orale che comprendeva almeno due tipi di farmaco con diverso meccanismo antimicrobico con un dosaggio che veniva stabilito in base a test di sensibilità in vitro. Il trattamento orale veniva assunto nell’80% dei pazienti eleggibili a domicilio. Alla fine del periodo di osservazione non venivano registrate differenze significative (il trial era impostato per dimostrare la non-inferiorità del trattamento orale) per quanto riguardava l’end-point primario definito da un insieme di mortalità per tutte le cause, necessità di intervento cardiochirurgico non programmato, eventi embolici o recidiva di batteriemia entro 6 mesi dalla fine del trattamento antibiotico. Inoltre ad un follow-up prolungato di 3.5 anni l’end-point combinato primario si era verificato nel 38.2% dei pazienti con trattamento ev e nel 26.4% dei pazienti trattati con antibiotici orali (HR 0.64; 95%CI 0.45-0.91)⁵.

Questo dato veniva interpretato dagli autori come la conferma della validità del trattamento orale; in realtà conferma i dubbi che si possono nutrire (al di là dei dati pubblicati) sulla perfetta corrispondenza del profilo di rischio delle due popolazioni.

Venendo al caso del Sig.r Miller⁶ il Dr Chambers propone sulla base dei risultati del POET che il paziente venga assegnato dopo una degenza ospedaliera non complicata di due settimane ad un regime di terapia orale domiciliare. I farmaci che potrebbero essere impiegati comprendono dicloxacillina (1gx4) o amoxicillina più rifampicina (600 mg bid) oppure la moxifloxacina (400 mg od) più rifampicina.

Il Dr Patel consiglia, invece, di tenere ricoverato il paziente per sottoporlo alla terapia antibiotica tradizionale per via endovenosa.

Chi ha ragione?

A mio avviso, sicuramente non il Dr Chambers. È pur vero che nel trial POET⁴ 47 pazienti con EI da Stafilococco aureo sono stati assegnati alla terapia orale, ma è anche vero che nel trial sono stati arruolati solo 5 (!) pazienti tossicodipendenti di cui 2 assegnati al braccio terapia orale. Non esistono quindi evidenze convincenti che la terapia orale funzioni in questo tipo di pazienti che si caratterizza per una bassa compliance alla terapia al di fuori dell’ospedale e un’alta incidenza di ripresa dell’abuso di stupefacenti per via iniettiva. Inoltre l’aggiunta della rifampicina nel trattamento delle endocarditi da Stafilococco aureo su valvola nativa non è scevra da rischi in quanto si associa ad un alto tasso di effetti indesiderati (in primo luogo epatotossicità) e ad una riduzione significativa della sopravvivenza ⁷.

C’è inoltre da considerare l’alta probabilità che il paziente possa avere un decorso clinico complicato: la formazione di ascessi perivalvolari è più frequente nelle endocarditi della valvola aortica rispetto a tutte le altre valvole cardiache e lo Stafilococco aureo è il germe più frequentemente implicato nella formazione di ascessi perivalvolari. Inoltre, la diagnosi tramite ecocardiografica transesofagea di ascesso nelle fasi iniziali di malattia è difficile (spesso si nota solo un ispessimento della parete aortica di difficile interpretazione) e necessita di un follow-up clinico-strumentale molto stretto. Infine, in caso di peggioramento del vizio aortico, che si può verificare repentinamente per perforazione di una o più cuspidi, il paziente può andare incontro ad insufficienza ventricolare sinistra (fino all’edema polmonare) che difficilmente può essere trattata tempestivamente in ambito extraospedaliero.

In questo caso una valida alternativa al ricovero ospedaliero prolungato potrebbe essere rappresenta dalla cosiddetta OPAT (Outpatient Parenteral Antibiotic Therapy)⁸. Il paziente, una volta stabilizzato (quindi dopo 2 o, meglio, 3 settimane) potrebbe essere sottoposto all’impianto di un catetere venoso e rinviato a domicilio con l’impegno di presentarsi ogni giorno, alla stessa ora, per la somministrazione della terapia antibiotica che, in questo caso, potrebbe essere rappresentata dalla daptomicina (6 mg/Kg) in mono somministrazione giornaliera⁹. In questo modo l’aderenza terapeutica è garantita e il paziente può essere controllato anche con esami di laboratorio ed ecocardiogrammi, a seconda del giudizio clinico, in modo da cogliere precocemente segni di inefficacia della terapia. Ovviamente ciò comporta un’adeguata organizzazione da parte della struttura sanitaria che prende in carico il paziente, una non eccessiva distanza tra il domicilio del paziente e l’ospedale e il fatto che il paziente non utilizzi la via venosa per iniettarsi sostanze stupefacenti. A questo proposito sono state pubblicate delle esperienze in cui particolari “sigilli” venivano apposti sul catetere venoso alla fine di ogni somministrazione di antibiotico per controllare il giorno successivo eventuali manomissioni da parte del paziente. I risultati riportati in letteratura sono buoni. In particolare nei tossicodipendenti¹⁰ la somministrazione di antibiotici può essere associata a quella di alcuni farmaci (tra cui la buprenorfina ) che aiutino il paziente a superare la crisi di astinenza dagli oppioidi.